人类和细菌间的军备竞赛:新型抗生素为何如此难寻?

抗微生物肽穿过细菌细胞膜的模拟场景抗微生物肽穿过细菌细胞膜的模拟场景
利奈唑胺的分子模型,灰、白、蓝、红和青色圆球分别是碳、氢、氮、氧和氟原子。利奈唑胺是一种治疗耐药性细菌感染的合成抗生素。  利奈唑胺的分子模型,灰、白、蓝、红和青色圆球分别是碳、氢、氮、氧和氟原子。利奈唑胺是一种治疗耐药性细菌感染的合成抗生素。
 

 人类正处在与抗生素耐药性抗争的最前沿。一位86岁的慢性2型糖尿病患者因可怕的脚伤前往医院救治。由于长期没有接受治疗,他的脚部感染已经非常严重。这种情况并不罕见,但让人意外的是,广谱抗生素美罗培南(meropenem)和万古霉素(vancomycin)对此都完全没有效果,而在传统上,万古霉素被认为是“最后一线抗生素”,用于治疗其他抗生素都无效的严重感染。

  医生们很清楚,一些不好的事情正在发生。然而,即使有了最坏情况的心理准备,试验的结果依然令他们感到惊讶。这名男子脚上感染的不是一种细菌,而是三种细菌:金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和鲁氏不动杆菌( Acinetobacter lwoffii)。每一种细菌都具有对多种药物的耐药性。这家位于巴西的医院缺乏应对这一情况所需的资源。患者被转到更大的医院,但由于损伤过于严重,他不得不进行截肢。

  这是一个报道于2012年的真实故事,是众多相似故事的缩影。在美国华盛顿特区还有一位因心脏衰竭而死的57岁女士,罪魁祸首是耐青霉素的细菌。同样的事情还发生在内华达州的一家医院,一位女士在隔离室中不幸死亡,她所感染的细菌对医院中所有的抗生素都具有耐药性。

  据估计,仅在美国每年就有两百万人感染了具有耐药性的微生物,其中大约23000人死亡。在文明出现之前,人类就已经知道如何杀死细菌;但为什么有了现代科技之后,人类依然对一些致命病菌束手无策?

  抗生素的诞生

  抗生素疗法的最初应用是在1867年,来自于英国外科医生约瑟夫·李斯特(Joseph Lister)。李斯特注意到,他的许多患者在接受手术之后都不得不截肢,或者很快死去。许多人将此归结于“瘴气”(miasmas,有毒的“糟糕”空气)或氧气对开放伤口的影响。

  李斯特提出了另一种观点。他一直在追踪法国微生物学家路易·巴斯德(Louis Pasteur)的研究,后者的实验结果显示,食物的腐坏与氧气无关,而是因为一些微小的、肉眼看不到的生物。李斯特提出,这些生物同样也是造成他的病人出现可怕后果的罪魁祸首。巴斯德为避免出现这些结果提供了三个选项:将这些生物过滤掉;把它们用高温煮死;或者用化学物质杀死它们。前两种方法可以立即排除,第三种方法则引起了人们的兴趣。

  作为一位充满好奇心且学问深厚的科学家,李斯特当时已经听说了矿物杂酚油(从煤焦油或其他矿物油中蒸馏而成的液体)在防止铁道枕木腐烂上的应用。出于同样这些微生物需要对患者痛苦负责的直觉,他决定尝试用一种煤焦油的馏分——碳酸——来治疗患者的伤口。最初的结果令人震惊:此前普遍需要截肢的复合骨折患者,现在竟然可以在肢体完好无损的情况下康复。

  李斯特所发现的其实是世界上第一种医用消毒药水,而非抗生素。碳酸对人体具有毒性,因此只能谨慎地用于处理伤口。成果丰富的德国科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)希望能做得更好。他对德国民间传说中神射手Freischütz的故事十分着迷,故事中百发百中的神射手与魔鬼达成交易,获得了6枚能避开所有障碍击中目标的神奇魔弹。那么,有没有可能制造出一种能杀死细菌,但不会伤害人类细胞的化学魔弹呢?

  埃尔利希的学术背景是组织学,尤其擅长对组织样本染色,以便在显微镜下观察。他发现,某些染料分子会使一些细胞着色,对其他细胞却没有效果,就像传说中会寻找目标的神奇魔弹一样。埃尔利希意识到,这些染料分子或许能帮助他实现选择性抗生素的梦想。

  1909年,埃尔利希的想法最终获得了成功,他和日本助手秦佐八郎发明了砷凡纳明(arsphenamine,又称作洒尔佛散、606)。这是一种有机砷染料,能够在不杀死病人的情况下杀死梅毒细菌。不过,砷凡纳明只对梅毒有效。德国法本公司(IG Farben,全称为Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie AG,即“染料工业利益集团”)拜耳(Bayer)实验室的研究人员开始思考能否用同样的方法开发出用途更广的抗生素。化学家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了数千种染料,并由德国病理学家和细菌学家格哈德·多马克(Gerhard Domagk)在实验室中对感染病菌的小鼠进行了试验。在无数次失败之后,一种称为百浪多息(prontosil)的染料终于获得了成功,成为世界上第一种真正通用的抗生素。

  尽管拜耳实验室团队认为埃尔利希的理论是百浪多息药效显著的原因,但后来的研究显示,这与该化合物的染色能力并没有关系。

  到底是什么让抗生素拥有如此神奇的功能呢?

  相对而言,发明能在皮肤和组织表面上杀死微生物的新型消毒药水要简单得多。然而,消毒药水是非常可怕的杀菌剂:破坏细菌基本结构的化学物质往往也会破坏人体细胞中的相同结构。幸运的是,有些细菌结构并不会存在于人体细胞中,即使存在,它们也非常不同。这就是抗生素功能的关键:利用细菌与人类细胞相似而不相同的事实。

  从第一种抗生素被发现以来的将近一个世纪时间里,我们已经发现了一个可以利用的细菌特异性特征库。例如,抗生素磺胺(sulfanilamide)针对的是人类身上不存在的一部分细菌生命过程。叶酸和维生素B9一样,在所有生物体中都是DNA合成的必需物质。人类通过食用水果和蔬菜获得叶酸,但细菌必须通过与人体细胞完全不同的过程从头开始合成。与其他磺胺类药物一样,磺胺通过在细菌体内竞争酶反应位点,抑制叶酸的合成,从而阻止细菌的DNA合成过程,同时不会对人体新陈代谢产生影响。

  亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)在1928年偶然发现的青霉素(盘尼西林),以及其他β-内酰胺类抗生素(如美罗培南),针对的也是人类细胞不具有的部分细菌结构:细胞壁。细菌细胞就像是装得太满、用麻线包扎起来的烤肉,麻线就相当于细胞壁,一旦去掉,细菌细胞就会“爆炸”。

  细菌构建细胞壁的过程很像人们建造篱笆。先放置一些栅栏柱,然后用钉枪将水平支撑木条和木板钉上去。青霉素的作用就是堵住细菌的“钉枪”,使其细胞壁中的“栅栏柱”无法连接起来。另一方面,万古霉素等糖肽类抗生素则会像厚厚的防弹毯一样,包裹住细菌细胞壁的栅栏柱,细菌的“钉枪”依然能使用,但没有一颗钉子能钉上去。

  这些都是理想的情况。其他主要抗生素类别所针对的细菌生命部分与人类细胞中的机制更为相似,但依然存在足够的差异,使它们能成为作用目标。这些差异可以非常微小,但在作为选择性抗生素和消毒药水之间依然存在着一条细小的界线。

  举例来说,许多药物以蛋白质的合成过程为目标。抗生素能阻止紧密缠绕的DNA被解包和读取,阻塞RNA转录过程,或者关闭将RNA分子转录、翻译为蛋白质的分子工厂。在这些情况下,人体细胞中的等同过程由不同形状的酶完成,并且不具有抗生素进行工作时所需的相同“抓手”——如果一样的话问题就严重了,这些过程的中止对人类细胞来说同样致命。

  细菌的反击

  这是人类与细菌斗争故事中的进攻部分,但还有防御的部分:细菌具有反击的倾向。一种简单的防御方法是在抗生素造成伤害之前将其清除,就像用水泵不断从地下室抽水,防止被水淹没一样。细菌的外排泵会不断清除抗生素,阻止它们进行工作。一个外排泵可以通过识别和去除几种不同类型的抗生素来提供多重耐药性,从而成为难以对付的耐药机制。

  细菌还可以合成新的蛋白质,在抗生素发挥作用之前断开并解除其功能结构。这个策略最著名的例子或许是某些细菌产生的β-内酰胺酶,又称为盘尼西林酶(penicillinase)。这种新的酶唯一的功能便是打开具有弹性加载的β-内酰胺四元环核心,使其无法作用于细菌的细胞壁。这类蛋白质通常对一类抗生素具有高度特异性,不会对其他类型产生作用。我们用来对付这种耐药机制的方法之一,就是将原有的抗生素与针对新酶的新抗生素打包在一起。

  细菌拥有的另一种防御策略是制造能与抗生素结合的蛋白质酶,作为分子“约束衣”,阻止它们抓住目标并使其成为无助的旁观者。这些酶的工作机制是利用磷酰基、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基等化学基团与抗生素的关键部分结合,阻止它们与细菌的目标部位结合。通常而言,这些酶只对某一抗生素家族起作用,因此交叉耐药性并不是问题。

  对细菌来说,或许最明显和最有效的耐药方法是改变抗生素的目标,使抗生素无法识别出自己。这种耐药方法非常普遍,而且有许多实现的途径。例如,只需将细胞壁“栅栏柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸变为D-乳酸,一个非常小的调整,就可以使万古霉素等氨基糖苷类抗生素完全失效。一旦目标改变,我们就无法再用原来的“魔弹”来摧毁它们。

  原理上,对付这类耐药细菌的方法很简单,就是找到新的“魔弹”。然而,许多抗生素来自微生物本身,生存压力会迫使微生物物种不断发展出击败竞争对手的武器。这些微生物制造抗生素的方式往往不是很灵活:它们非常擅长制造特异性的结构,但如果这一结构不再与目标相吻合,它们就很难调整过来。我们还在大自然中发现了许多显而易见的抗生素,但随着时间推移,这样的抗生素已经越来越难以找到。目前我们所使用的广谱抗生素中,除了头孢洛林一种之外,其他都是在10年前发现的,几乎一半发现于1950年到1960年的“黄金时代”。

  我们还有许多其他方法,其中一个备受关注的方法是寻找隐性抗生素(cryptic antibiotics),这就涉及到促使细菌生成它们通常不会生成的分子。这种方法能否奏效还有待时间的检验,目前我们的最佳选择是转向有机化学,该领域已经为我们提供了精确的工具,以其他学科难以想象的方式对分子进行调整。利奈唑胺(Linezolid)正是人类利用有机化学技术从无到有开发出来的一种抗生素,能阻止核糖体与mRNA连接,从而抑制细菌蛋白质合成。我们还能用有机化学对自然界中发现的抗生素进行调整。例如,美国Tetraphase制药公司正在尝试改造四环霉素(tetracyclines),使其适应多种耐药性细菌的目标位置。

  我们唯一不能做的一件事就是放弃,因为细菌永远不会放弃。制药业已经耗费了大量资金寻找新的抗生素,许多公司在一无所获之后宣布放弃。这很危险。我们需要明白,探索过程必将是缓慢而艰难的。尽管科学家在努力设计更好的有机化学工具,以更快地制造抗生素分子,但这一过程并不容易。抗生素耐药性是一场人类一开始就处于下风的军备竞赛。我们现在需要做的更多,否则等待我们的只有失败。我们所有人的生命都与此息息相关。

 

原文地址:http://nautil.us/issue/60/searches/why-new-antibiotics-are-so-hard-to-find?utm_source=ticker&utm_medium=article&utm_campaign=why-new-antibiotics-are-so-hard-to-find

我们为什么害怕低温疗法?

利用先进的低温冷却方法,我们已经可以把大脑活动水平降到极低,将心脏停止跳动之后的死亡时间往后大大推迟。

“一些面色苍白、身体虚弱的人晕倒了,僵直地死在雪地上……他们看起来走得无知无觉,不知道要往哪里去……总而言之,当无法继续行走,既没有力量,也没有意志时,他们就会跪倒在地……他们的脉搏微弱,不易察觉;有些人呼吸很少,几乎感觉不到,只是和其他人一起抱怨和呻吟。有时候眼睛会睁开,眼神定住,没有光泽,呆滞,散乱,而大脑已经陷入了平静的精神错乱中。”

  这是法国医生皮埃尔·让·莫里绍-博普雷(Pierre Jean Moricheau-Beaupré)在1826年出版的《一篇关于寒冷作用和性质的论述》(A Treatise on the Effects and Properties of Cold)中描写的场景。这是对失温症最初和最完整的描述之一。所谓失温症,指的是人体温度下降到危险程度(35摄氏度以下)时的现象。莫里绍-博普雷描写的是他在1812年随拿破仑军队从莫斯科撤军时的经历,要等到将近80年后,“失温症”这个医学术语才会出现。

  失温症的英文“hypothermia”来源于希腊语,由表示“之下”的“hypo”和表示“热度”的“therme”组成。根据温度下降的程度不同,失温症有不同的症状,但最开始会表现为颤抖、协调性下降、动作吃力和失去方向感。极端情况下,患者心律会显著降低,同时记忆出现问题,思维混乱。在体温进一步降低之后,患者会开始做出不理智的决定,变得语无伦次。他们甚至会脱掉衣服,在临时之前寻找局限的空间(比如尝试钻进洞里)。目前我们还不是很清楚这一切发生的确切原因。

  然而,现在一些医生却在治疗中引入了这种令人难以忍受的病症,用来减缓病人的新陈代谢,使其存活下来。在科学界争论了几十年之后,如今失温症反而成为了阻挡死神步伐的工具。失温症的治疗价值在于它能够搁置细胞的生理学需要;毕竟,如果细胞在寒冷状态下变得迟钝,不需要那么多氧气和其他营养物质的话,那么在创伤或心脏骤停导致血液流动缓慢的情况下,病人的生命就能维持得更久。失温症和所谓“暂停生命”(suspended animation)的联系并不是巧合,后者是通过外在方法(如医疗科技)使人体进入冷冻状态。许多人希望这种方法能用在前往火星和第二个地球的太空旅程上,使宇航员的身体能保存多年时间。尽管失温症的确切机制十分复杂,但它却能减缓新陈代谢,在正常血液循环恢复之前推迟缺氧造成的损伤。

  低温疗法甚至已经开始界定生命的边界。过去,生与死的分隔只是心跳停止。后来,人们认识到大脑还可以在脉搏消失之后存活一段时间,心脏骤停的人只要大脑还未死亡,就可以再抢救回来。不过,血液循环停止之后,大脑存活的时间也非常有限。

  近年来,利用先进的低温冷却方法,我们已经可以把大脑活动水平降到极低,将心脏停止跳动之后的死亡时间往后大大推迟。这些成果可以使研究者拓展他们对濒死体验的研究。随着心肺复苏技术的发展,濒死体验的案例越来越多,一些已经报告心脏死亡的人在一段时间之后又重新“复活”。此外,低温冷却技术也重新点燃了对人体休眠的研究,通过低温冷却技术,宇航员可以度过漫长的星际旅程,对更遥远的星球进行探索。

  低温疗法最初只是作为局部治疗的手段。目前已知最早的应用记录出现于《艾德温·史密斯纸草文稿》(Edwin Smith Papyrus)。这是人类最早的医学著作,可以追溯到公元前3500年。艾德温·史密斯是这份手稿的第一位已知持有者,他在1862年从卢克索的一位交易商那里买到了这份手稿,后来文稿也以他为名。在大约公元前4、5世纪时,希腊的希波克拉底医学院提出用雪来包裹病人以治疗出血,可能是认为这样可以收缩血管。不过,直到18世纪时,一位名为詹姆斯·柯里(James Currie)的利物浦医生才实施了已知最早的全身低温治疗。他把健康的志愿者——都必须有献身的准备——浸没在温度低至6.5摄氏度的冷水里,时间长达45分钟。他试图借此找到方法来治疗沉船事故中遭受冷水创伤的水手。计量准确的温度计为詹姆斯·柯里的研究提供了巨大的帮助。

  在现代医学的曙光期之后,训练有素的医生通过科学方法进行诊断和治疗逐渐成为标准,情况又有了变化。美国神经外科医生坦普尔·费伊(Temple Fay)进行了颇具争议的先驱性研究,为低温疗法提供了依据。20世纪20年代晚期,当费伊还是一位医学生的时候,他被问到为什么转移性癌症很少出现于四肢。当时他还没有答案,但最后他提出,这是因为人的四肢具有相对较低的温度。他天才地把这一现象与他在自家位于马里兰州的农场里观察到的现象——温度降低会抑制小鸡胚胎的生长——联系起来。这就像一个“尤里卡”式的瞬间。到了1929年,费伊已经在费城的天普大学获得了教授席位。很快他就开始研究全身冷却的基础方法,比如用冰块包裹病人,并设计出多种用于局部冷却、可以放入颅骨之内的工具,包括一些体积较大、从今天的标准看来相当粗糙的设备。

  然而,费伊的原始方法激发了医院病房的批评和混乱。他在手术室里使用了大量的冰块——可以用浴缸装,价值高达150磅——时间可长达48小时。冰块的融水导致手术室一直处于水流不止的状态,必须不断吸水。而且,他冷却房间的方法就是简单地把窗户打开,不仅病人会暴露在当地严寒的冬天里,医院全体医护人员也遭了秧。最关键的是,当时还没有专门为这一用途设计的体温计(通常只能测直肠体温),体温计的准确性也有缺陷(当时的体温计还没有低于34摄氏度的刻度)。这一切使费伊在医护人员中变得极为不受欢迎,据一份报告称,医护人员曾经反抗过他的人体“冷却服务”。

  然而,费伊是天才的。在一份早期报告中,他引用了两个数据作为冷却疗法的结果,分别是11.2%的死亡率和95.7%的疼痛缓解率。关键在于,这些实验揭示了人类不仅可以忍受持续数天的低温(低至32摄氏度),而且在苏醒时病情会显著改善。

  直到20世纪80年代中期,麻醉科医师彼得·沙法(Peter Safar,1924年出生于维也纳,是心肺复苏的创始人)才不顾低温疗法的污点,开始大胆地进行实践。他在美国匹兹堡大学用狗作为医学模型,证实在心脏骤停之后,适度的大脑降温(33到36摄氏度)可以显著改善神经病理学情况,避免大脑损伤。通过这些发现,彼得·沙法成功复兴了低温疗法研究。他发明的疗法被称为“假死延迟复苏”(suspended animation for delayed resuscitation)。

  后来,一些在冷水浸没情况下存活下来的病例也促进了低温疗法的研究。例如,1999年,一位名为安娜·博根霍姆(Anna B?genholm)的实习医生在挪威北部滑雪时发生事故,发生了心脏骤停。她在冰层覆盖的冷水中待了80分钟,在四个小时没有脉搏之后,她的心脏又重新开始跳动,最终存活下来。

  新千年初,如今已成为休斯敦大学综合医院系统重症监护科主任的约瑟夫·瓦龙(Joseph Varon)将低温疗法提升到了新的高度。2005年,一位经历了溺水事故的游客被从墨西哥空运到休斯敦。“我把他空运到了休斯敦。他已经死了好几个小时。他们使他恢复了心跳,而最终通过冷却疗法,我们不仅使他的大脑恢复功能,而且健康情况良好,”瓦龙说道。该病例报告后来发表在《复苏》(Resuscitation)期刊上。“就在同一年,当教宗若望·保禄二世出现心脏骤停时,”瓦龙补充道,“我被请去梵蒂冈——为他进行冷却。”

  约瑟夫·瓦龙被业内人士称为“急冻医生”(Dr Freeze)。一开始他也像费伊一样受到医院同行的质疑。“当我开始在休斯敦这么做时,我用了大量的冰。我把房间温度降到很低,”瓦龙说道。不久之后,他就开始用降低体温的方法帮助病人预防由各种创伤——包括心脏骤停、中风和肝衰竭等——导致的神经损伤。他经常把病人的体温降到32摄氏度,时间可长达11天。2014年,刚经历中风的他使用低温疗法拯救了自己的生命。“我想到的第一件事就是:把我冷却下来!”瓦龙说道。

  瓦龙的低温疗法不断改进。现在,他使用多种先进的设备来进行局部和全身低温治疗,对于刚刚恢复心跳的心脏骤停患者,他通常把他们的体温降到32摄氏度。该技术还包括用水凝胶垫来降低体温的机器、一个控制体温的生物反馈机制,以及一条计算机控制的导管,使患者能在降温的时候保持清醒——进行恰当神经学评估的关键。

  此外,在枪伤或刀刺伤等严重创伤的病例中,研究者已经开始实践一项特别的临床试验。患者会经历极度的低温,体温降到10摄氏度,通常是在没有心跳或呼吸的时候。没错,这就像是在冷却“死者”,但是却能救他们的命。

  体温冷却能使创伤者原本极短的手术窗口期延长,特别是在那些要求不能出现失血的手术中。在匹兹堡和巴尔的摩一些严重创伤(枪伤和刀刺伤)发生率极高的社区中,研究人员正在进行一项被戏称为“紧急保存与复苏”(Emergency Preservation and Resuscitation,EPR)的试验。EPR被用作最后的救命稻草,应用于那些标准方法已不能奏效,受害者只有5%生存概率的情况。试验过程包括用循环冷却的盐溶液置换病人的血液,避免细胞和组织缺氧损伤。通过这一方法,病人能在一个小时的时间内重新具有心跳,但没有脉搏。试验的目标是通过比较10位接受EPR的病人与另10位没有接受EPR的病人的情况,观察结果是否有改善——即有没有活下来。官方结果目前还处于保密状态,公众无法获知。

  不过,负责这项实验的萨缪尔·提舍曼(Samuel Tisherman)还是非常乐观。他一直致力于推动低温技术的极限。早在20世纪80年代,当还是医学生时,他就与彼得·沙法合作研究“暂停生命”。现在,他的研究对象将接受常规化的冷却,体温从正常的37摄氏度降低到惊人的10摄氏度,时间持续约20分钟。提舍曼解释称:“我们需要快速做完,因为病人已经没有脉搏;整个理念就是减少身体对氧气的需求。”尤其重要的是,他们需要降低心脏和大脑的温度,因为这两个器官对缺氧最为敏感。病人一旦冷却,在没有脉搏或任何血压的情况下,会被转移到手术室。最后,在这些极端的条件下,外科医生将对病人实施手术,修复失血部位和其他损伤。当一切完成之后,医生开始缓慢提高病人的体温。“我们希望,当他们温暖起来之后,心脏会开始跳动,”提舍曼说道。

  当被问到目前试验有什么进展时,提舍曼笑道:“我们正在做这些,这就是进展!”看来我们还需要等待正式的结果公布,但毫无疑问,关键的里程碑时刻或许就在眼前。

  除了在急救上的应用,低温疗法或许有朝一日还能作为某种“暂停生命”,或称“人体休眠”的方式,就像科幻小说里经常描写的那样。这一概念可以追溯到20世纪60年代,当时美国和苏联之间的太空竞赛如火如荼,而现在人们似乎又重新燃起了兴趣,并将其称为“蛰眠”(torpor)。蛰眠可以为太空旅行带来很多好处。它能避免医学并发症,比如肌肉萎缩和骨密度损失,二者都是在零重力环境中长期生活所致。除了这些保护性目的,蛰眠还能带来一些重要的心理学益处。失去意识可以避免太空旅行中,长达数月时间生活在局限空间内所带来的极端压力和厌倦情绪,更不要说一个小团队在如此漫长的时间里可能出现的人际冲突。

  一些太空工程公司,比如总部位于美国亚特兰大的SpaceWorks公司,已经获得了包括美国航空航天局(NASA)“创新先进概念”(Innovative Advanced Concepts)项目在内的资助,正在进行人体休眠的研究。SpaceWorks公司的创新方法强调了可以节省大量的食物,以及废物处置和存储的空间,从而显著减少飞船的重量,进而降低任务成本。“我们通过一个现实可行的构想和他们接触,向他们展示了经济上的利益和实现这一切的数学方法,”美国海军雷摩尔空军基地外科服务部门主任道格拉斯·托克(Douglas Talk)说道。他从2013年开始就致力于SpaceWorks公司的项目。“我是一个医生,同时也是一个热爱科幻的超级书呆子,而这正是这些领域的完美融合!”他说道。

  SpaceWorks公司现阶段的计划包括一个短期形式的蛰眠,可以使太空旅行者每隔两星期就经历一次生命暂停状态。当体温每降低1摄氏度时,他们的新陈代谢速率就会降低大约7%。“我们知道有许多哺乳动物会冬眠,所以问题不是:哺乳动物能冬眠吗?”托克说,“而是:我们如何让人类也冬眠?能不能冬眠?我们知道我们能够做到短期的冬眠,甚至还有研究显示时间可能长达两个星期。”托克提到的是2008年在中国的一个病例,一位因动脉瘤而昏迷的女性被降温冷却了14天,以防止进一步的大脑损伤并促进恢复。不可思议的是,她最后完全康复了。

  单纯从概念上,我们从目前对低温蛰眠的了解可以直接联想到火星探险任务。托克表示,前往火星的旅行将从月球空间站开始,在那里“宇航员会获得一些蛰眠的体验,知道进入和离开蛰眠状态会出现什么情况”。SpaceWorks公司的计划之一是通过手术植入静脉注射管——称为“mediport”,类似目前用于癌症患者接受化疗时所用的经静脉输液港。太空旅行者还会使用一根通到胃里的食管来进行喂食。托克说:“这些事情的并发症发生率非常低。一旦乘员检查完毕,他们将前往蛰眠模块,然后进入他们的床铺,连接上监控和食物供给系统。然后,我们将降低他们居所的温度。我们启动蛰眠的方式与医院里的所做的不同——他们会使用大量的镇静药物。我们会使用药剂把核心体温降到32摄氏度,并降低代谢速率。”

  研制这种药剂是托克及其同事的主要目标之一。他们已经在猪身上进行了成功的试验。这一步很关键,因为“这是第一次通过药学方法使一种不冬眠的哺乳动物接近冬眠状态”。经过在月球基地的训练,太空旅行者将轮流进入蛰眠状态,确保一直有人负责其他人在蛰眠时的安全。

  在空间和时间上改变睡眠的自然属性可能会导致人类的内在特征发生改变。“按需冬眠”的能力意味着我们已经超越了内在的昼夜节律。我们的遗传学基础要求我们的生物学功能要与地球自转的节律同步。这种同步对调节睡眠模式、吃饭时间、荷尔蒙释放、血压和体温变化等是必不可少的。昼夜节律已经是我们作为人类的重要特征。如果低温冬眠的状态能使新陈代谢降到极低水平,并暂停我们的生物节律需求,那它会不会有延迟衰老的作用呢?火星旅行者能否重新获得在漫长往返旅途中用于蛰眠的时间呢?或者,畅想一下遥远的未来,星际探险者是否会在离开几百年甚至上千年之后才回到地球?

  托克并不确定人体冬眠是否会颠倒昼夜节律,但他表示,在人体中找到一个基础的、能触发冬眠的遗传学机制是有可能的。“最前沿的研究表明,存在某种被称为冬眠诱导触发子(hibernation-inducing trigger,HIT)的东西,”托克说,“这是一些存在于身体中,能触发冬眠和忍耐冬眠状态的化学物质。我认为在我们的DNA中,有某些片段具有以同样方式触发冬眠的能力,而这种能力已经在我们的演化过程中丢失了。”

  另一个对我们自身存在感的挑战来自于死亡边界的扩展。我们曾经把死亡定义为“心脏死亡”。当心脏停止跳动时,就意味着人已经死亡。后来我们把死亡的定义扩展为“脑死亡”——脑电波消失意味着你再也无法复活。现在,通过低温疗法,那些表现出心脏死亡和脑死亡症状的失温症患者也能被拯救回来,生命的边界再一次向外延伸。

  想一想1999年博格霍姆在滑雪事故之后接受治疗的那家挪威医院。在她之前,所有入院时没有脉搏的失温症患者都去世了——存活率为0。然而,在院方意识到患者的脑活动还能在心脏停止跳动之后持续数个小时,甚至可能长达数天时,他们开始尝试更为激进的复苏手段,使存活率提高到至少38%。

  在冰冻状态下送入医院的极端病例已经改变了我们对死亡的看法。2011年,一名心脏骤停的55岁男子被送往位于美国亚特兰大埃默里大学的医院,并被置于低温状态,以保护神经系统。经过神经学检查,医生们宣布他已经“脑死亡”。24小时之后他已经被送往摘取器官的手术室。然而,据发表于《重症医学》(Critical Care Medicine)期刊上的文章称,医生们后来观察到他的角膜反射、咳嗽反射和自主呼吸。尽管已经没有了复苏的希望(当然他也没有被活着摘除器官),但这样的例子向长期以来用于判断死亡时间的神经学检查提出了质疑。

  更加不可思议的视角来自那些应用新技术起死回生的病人。萨姆·帕尼亚(Sam Parnia)是美国纽约大学医学院重症和复苏研究的负责人,他做出了一些令人震惊的研究。帕尼亚一直致力于研究低温疗法复苏生命,不仅是为了拯救病人的生命,而且是为了回答一些基础的问题:死亡最终结束是在什么时候?是否可以逆转?我们能从死亡的另一面获得什么?以及意识在什么时候真正停止?他最近的研究工作表明,意识在心脏停止跳动之后还会持续许多分钟,并且可以通过大脑冷却、减缓细胞死亡的方法继续延长,从而使医生有机会逆转死亡过程,将病人从死亡线上拉回来。帕尼亚的研究中,有许多是通过低温的应用提高了治疗效果,显示大脑在死亡时是“安静平和的”;与多年来许多濒死体验报告的内容一样,在他的研究中,病人也描述了一道亮光的出现。

  低温疗法的进展令人不安,而这或许就是出现那么多争论的原因。部分阻力很现实:低温疗法可能会导致血液凝结大量减少,以及缺氧导致的组织损伤;这些都是造成许多低温意外受害者死亡的原因。事实上,这些症状被称为“死亡三要素”(triad of death,通常指严重创伤时出现的失温、酸中毒和凝血异常)。因此,在如何进行低温治疗的问题上一直没有达成一致。“温度、时间和持续时间将继续是争论的问题。每个人都有个体差异,因此希望找出某种适用于任何人的方法是不可能的,”瓦龙说道。

  从一开始进行EPR试验,提舍曼就一直在与医学界的质疑抗争。他的同事们尤其担心的是血液无法在如此低温的条件下凝结,对于失去脉搏或正在因失血过多而死亡的创伤者来说,这是非常严重的情况。不过提舍曼的回应是,他的病人已经处于极高的死亡风险中。“他们估计只有5%的存活概率,”他说,“那么,为什么不做一些新的尝试呢?”

  另一种批评意见是关于神经学后果。如果一个病人通过EPR从枪击或刀刺伤中存活了下来,之后会不会因为长时间大脑缺氧而导致长期严重的大脑损伤呢?“任何类型的心脏骤停都会伴随一个问题,无论有没有出现创伤,”提舍曼说,“如果你出现心脏骤停,无论有没有参加这个EPR试验,你都有活下来的机会,但也可能出现严重的脑损伤,这是与低温冷却无关的损伤风险。我们到底是增加还是降低了这一风险,我们并不知道。”他进一步指出,这个问题更多是在于能不能活下来。“通常情况下,复苏的病人可能会醒过来,活着并且活得很好,但也可能无法活下来。所以,我们不知道。没错,确实有风险。他们正在死去,而我们需要努力让他们活着并醒过来,”提舍曼说道。

  研究工作继续快速发展。低温疗法的发展已经扩展了意识和死亡的边界,让我们对人类的定义出现了争议,或许还将帮助我们前往其他星球。科学家将继续探索低温疗法带来的益处,开发更加有效的治疗手段,道路可能会十分曲折,并面临诸多困难,但也可能出现新的推动力。莫里绍-博普雷或许会对这一切感到无比惊奇。

原文:https://aeon.co/essays/how-freezing-patients-could-save-lives-and-even-reverse-death